انعقاد، که به عنوان لخته شدن شناخته می شود، فرآیندی است که در آن خون از مایع به ژل تبدیل می شود و لخته خون را تشکیل می دهد. منجر به هموستاز، توقف از دست دادن خون از رگ آسیب دیده، و به دنبال آن ترمیم می شود. فرآیند انعقاد شامل فعال شدن، چسبندگی و تجمع پلاکت ها و همچنین رسوب و بلوغ فیبرین است.

 

 

انعقاد تقریباً بلافاصله پس از آسیب به اندوتلیوم که یک رگ خونی را می پوشاند شروع می شود. قرار گرفتن خون در فضای ساب اندوتلیال دو فرآیند را آغاز می کند: تغییر در پلاکت ها، و قرار گرفتن فاکتور بافت پلاکتی زیر اندوتلیال با فاکتور انعقادی VII که در نهایت منجر به تشکیل فیبرین متقابل می شود. پلاکت ها بلافاصله در محل آسیب یک پلاگین تشکیل می دهند. این هموستاز اولیه نامیده می شود. هموستاز ثانویه به طور همزمان رخ می دهد: فاکتورهای انعقادی اضافی فراتر از فاکتور VII (ذکر شده در زیر) در یک آبشار پاسخ می دهند و رشته های فیبرین را تشکیل می دهند که پلاک پلاکت را تقویت می کند.

انعقاد در سراسر زیست شناسی به شدت حفظ می شود. در همه پستانداران، انعقاد شامل اجزای سلولی (پلاکت‌ها) و اجزای پروتئینی (عوامل انعقادی یا لخته شدن) است. این مسیر در انسان به طور گسترده مورد تحقیق قرار گرفته است و به بهترین شکل قابل درک است. اختلالات انعقادی می تواند منجر به مشکلات خونریزی، کبودی یا ترومبوز شود.

فیزیولوژی انعقاد

فیزیولوژی انعقاد خون مبتنی بر هموستاز است، فرآیند طبیعی بدن که خونریزی را متوقف می کند. انعقاد بخشی از مجموعه ای از واکنش های هموستاتیک است که شامل پلاسما، پلاکت ها و اجزای عروقی است.

هموستاز شامل چهار مرحله اصلی است:

• انقباض عروقی (وازواسپاسم یا اسپاسم عروقی): در اینجا، این به انقباض عضلات صاف در لایه تونیکا میانی اندوتلیوم (دیواره عروق خونی) اشاره دارد.
• فعال سازی پلاکت ها و تشکیل پلاک پلاکتی:
• فعال‌سازی پلاکت‌ها: فعال‌کننده‌های پلاکتی، مانند فاکتور فعال‌کننده پلاکت و ترومبوکسان A2، پلاکت‌ها را در جریان خون فعال می‌کنند که منجر به اتصال گیرنده‌های غشایی پلاکت‌ها (مانند گلیکوپروتئین (IIb/IIIa) به پروتئین‌های ماتریکس خارج سلولی می‌شود به عنوان مثال فاکتور فون ویلبراند روی غشای سلولی سلول های اندوتلیال آسیب دیده و کلاژن در محل آسیب.
• تشکیل پلاک پلاکت: پلاکت های چسبیده تجمع یافته و یک پلاگ موقت برای توقف خونریزی تشکیل می دهند. این فرآیند اغلب «هموستاز اولیه» نامیده می شود.
• آبشار انعقادی: مجموعه ای از واکنش های آنزیمی است که منجر به تشکیل لخته خون پایدار می شود. سلول های اندوتلیال موادی مانند فاکتور بافتی را آزاد می کنند که مسیر بیرونی آبشار انعقادی را تحریک می کند. به این حالت «هموستاز ثانویه» می گویند.
• تشکیل لخته فیبرین: نزدیک به انتهای مسیر بیرونی، پس از اینکه ترومبین تبدیل فیبرینوژن را به فیبرین کامل کرد، فاکتور XIIIa (ترانس گلوتامیناز پلاسما؛ شکل فعال شده فاکتور تثبیت کننده فیبرین) باعث ایجاد پیوند متقابل فیبرین و تثبیت متعاقب آن می شود. فیبرین، منجر به تشکیل لخته فیبرین (لخته خون نهایی) می شود که به طور موقت زخم را می بندد تا زخم بهبود یابد تا زمانی که قسمت داخلی آن توسط آنزیم های فیبرینولیتیک حل شود، در حالی که قسمت بیرونی لخته از بین می رود.

پس از تشکیل لخته فیبرین، جمع شدن لخته اتفاق می‌افتد و سپس رفع لخته شروع می‌شود و این دو فرآیند با هم «هموستاز سوم» نامیده می‌شوند. پلاکت های فعال شده فیبرهای اکتین و میوزین داخلی خود را در اسکلت سلولی خود منقبض می کنند که منجر به کوچک شدن حجم لخته می شود. فعال‌کننده‌های پلاسمینوژن، مانند فعال‌کننده پلاسمینوژن بافتی (t-PA)، پلاسمینوژن را به پلاسمین فعال می‌کنند، که باعث لیز لخته فیبرین می‌شود. این جریان خون را در رگ های خونی آسیب دیده/انسداد بازیابی می کند.

انقباض عروق

هنگامی که یک رگ خونی آسیب می بیند، سلول های اندوتلیال می توانند مواد منقبض کننده عروق مختلفی مانند اندوتلین  و ترومبوکسان  را آزاد کنند تا انقباض ماهیچه های صاف در دیواره رگ را القا کنند. این به کاهش جریان خون در محل آسیب کمک می کند و خونریزی را محدود می کند.

فعال شدن پلاکت و تشکیل پلاکت

هنگامی که اندوتلیوم آسیب می بیند، کلاژن زیرین به طور معمول ایزوله شده در معرض پلاکت های در حال گردش قرار می گیرد که مستقیماً با گیرنده های سطحی گلیکوپروتئین Ia/IIa مخصوص کلاژن به کلاژن متصل می شوند. این چسبندگی توسط فاکتور فون ویلبراند (vWF) که از اندوتلیوم و پلاکت ها آزاد می شود، تقویت می شود. vWF پیوندهای اضافی بین گلیکوپروتئین Ib/IX/V و دامنه A1 پلاکتی ایجاد می کند. این محلی سازی پلاکت ها در ماتریکس خارج سلولی باعث افزایش تعامل کلاژن با گلیکوپروتئین VI پلاکتی می شود. اتصال کلاژن به گلیکوپروتئین VI باعث ایجاد یک آبشار سیگنالینگ می شود که منجر به فعال شدن اینتگرین های پلاکتی می شود. اینتگرین فعال شده واسطه اتصال محکم پلاکت ها به ماتریکس خارج سلولی است. این فرآیند پلاکت ها را به محل آسیب می چسباند.

پلاکت های فعال شده محتویات گرانول های ذخیره شده را در پلاسمای خون آزاد می کنند. گرانول ها شامل ADP، سروتونین، فاکتور فعال کننده پلاکت (PAF)، vWF، فاکتور پلاکتی 4 و ترومبوکسان A2 (TXA2) هستند که به نوبه خود پلاکت های اضافی را فعال می کنند. محتویات گرانول‌ها یک آبشار گیرنده پروتئینی مرتبط با Gq را فعال می‌کند که منجر به افزایش غلظت کلسیم در سیتوزول پلاکت‌ها می‌شود. کلسیم پروتئین کیناز C را فعال می کند که به نوبه خود فسفولیپاز A2 (PLA2) را فعال می کند. سپس PLA2 گلیکوپروتئین IIb/IIIa غشای اینتگرین را اصلاح می‌کند و میل آن را برای اتصال فیبرینوژن افزایش می‌دهد. پلاکت‌های فعال شده از کروی به ستاره‌ای تغییر شکل می‌دهند و فیبرینوژن با گلیکوپروتئین IIb/IIIa به تجمع پلاکت‌های مجاور کمک می‌کند و پلاکت پلاکتی را تشکیل می‌دهد و در نتیجه هموستاز اولیه را تکمیل می‌کند.

آبشار انعقاد

آبشار انعقادی هموستاز ثانویه دارای دو مسیر اولیه است که منجر به تشکیل فیبرین می شود. اینها مسیر فعال سازی تماس (مسیر درونی)، و مسیر فاکتور بافتی (مسیر بیرونی)، که هر دو منجر به واکنش های اساسی یکسانی می شوند که فیبرین تولید می کنند. قبلا تصور می شد که دو مسیر آبشار انعقادی از اهمیت یکسانی برخوردارند، اما اکنون مشخص شده است که مسیر اولیه برای شروع انعقاد خون، مسیر فاکتور بافتی (خارجی) است. مسیرها مجموعه‌ای از واکنش‌ها هستند که در آن یک زیموژن (پیش‌ساز آنزیم غیرفعال) از یک پروتئاز سرین و هم فاکتور گلیکوپروتئینی آن فعال می‌شوند تا به اجزای فعال تبدیل شوند و سپس واکنش بعدی را در آبشار کاتالیز کرده و در نهایت منجر به ایجاد فیبرین متقابل می‌شود. . فاکتورهای انعقادی عموماً با اعداد رومی نشان داده می‌شوند، با حروف کوچک a اضافه می‌شود تا شکل فعال را نشان دهد.

عوامل انعقادی عموماً آنزیم هایی به نام پروتئازهای سرین هستند که با جدا کردن پروتئین های پایین دست عمل می کنند. استثناها فاکتور بافتی، FV، FVIII، FXIII هستند. فاکتور بافتی، FV و FVIII گلیکوپروتئین هستند و فاکتور XIII یک ترانس گلوتامیناز است. فاکتورهای انعقادی به صورت زیموژن های غیرفعال در گردش هستند. بنابراین آبشار انعقاد به طور کلاسیک به سه مسیر تقسیم می شود. فاکتور بافتی و مسیرهای فعال سازی تماس، هر دو "مسیر مشترک نهایی" فاکتور X، ترومبین و فیبرین را فعال می کنند.

 

 

مسیر فاکتور بافتی (خارجی)

نقش اصلی مسیر فاکتور بافتی (TF) ایجاد "ترکیدن ترومبین" است، فرآیندی که طی آن ترومبین، مهم‌ترین ترکیب آبشار انعقادی از نظر نقش‌های فعال‌سازی بازخورد آن، بسیار سریع آزاد می‌شود. FVIIa در مقدار بیشتری نسبت به سایر فاکتورهای انعقادی فعال در گردش است. این فرآیند شامل مراحل زیر است:

به دنبال آسیب به رگ خونی، FVII گردش خون را ترک می کند و با فاکتور بافتی بیان شده در سلول های حامل فاکتور بافتی (فیبروبلاست های استرومایی و لکوسیت ها) تماس پیدا می کند و یک کمپلکس فعال شده (TF-FVIIa) را تشکیل می دهد.

TF-FVIIa FIX و FX را فعال می کند.

FVII خود توسط ترومبین، FXIa، FXII و FXa فعال می شود.

فعال شدن FX (برای تشکیل FXa) توسط TF-FVIIa تقریباً بلافاصله توسط مهارکننده مسیر فاکتور بافتی (TFPI) مهار می شود.

FXa و هم فاکتور آن FVa کمپلکس پروترومبیناز را تشکیل می دهند که پروترومبین را به ترومبین فعال می کند.

سپس ترومبین سایر اجزای آبشار انعقادی، از جمله FV و FVIII (که یک کمپلکس با FIX را تشکیل می دهد) را فعال می کند و FVIII را از اتصال به vWF فعال و آزاد می کند.

FVIIIa هم فاکتور FIXa است و با هم کمپلکس "tenase" را تشکیل می دهند که FX را فعال می کند. و بنابراین چرخه ادامه می یابد. ("Tenase" انقباض "ده" و پسوند "-ase" است که برای آنزیم ها استفاده می شود.)

مسیر فعال سازی تماس (ذاتی)

مسیر فعال سازی تماس با تشکیل کمپلکس اولیه روی کلاژن توسط کینینوژن با وزن مولکولی بالا (HMWK)، پرکالیکرئین و FXII (فاکتور هاگمن) آغاز می شود. پرکالیکرئین به کالیکرئین تبدیل می شود و FXII به FXIIa تبدیل می شود. FXIIa FXI را به FXIa تبدیل می کند. فاکتور XIa FIX را فعال می کند، که با فاکتور FVIIIa کمپلکس tenase را تشکیل می دهد که FX را به FXa فعال می کند. نقش کوچکی که مسیر فعال‌سازی تماس در شروع تشکیل لخته خون دارد را می‌توان با این واقعیت نشان داد که افراد با کمبود شدید FXII، HMWK و پرکالیکرئین، اختلال خونریزی ندارند. در عوض، به نظر می‌رسد که سیستم فعال‌سازی تماس بیشتر در التهاب، و ایمنی ذاتی نقش دارد. با وجود این، تداخل با مسیر ممکن است محافظت در برابر ترومبوز را بدون خطر خونریزی قابل توجه ایجاد کند.

مسیر مشترک نهایی

تقسیم انعقاد به دو مسیر دلخواه است، که از آزمایش‌های آزمایشگاهی نشات می‌گیرد که در آن زمان لخته شدن یا پس از شروع لخته شدن توسط شیشه، مسیر ذاتی، اندازه‌گیری می‌شود. یا لخته شدن توسط ترومبوپلاستین (ترکیبی از فاکتور بافتی و فسفولیپیدها)، مسیر بیرونی آغاز می شود.

 

علاوه بر این، طرح مسیر مشترک نهایی نشان می‌دهد که پروترومبین تنها زمانی به ترومبین تبدیل می‌شود که توسط مسیرهای درونی یا بیرونی انجام شود، که یک ساده‌سازی بیش از حد است. در واقع، ترومبین توسط پلاکت‌های فعال شده در ابتدای پلاک پلاکت تولید می‌شود که به نوبه خود باعث فعال شدن بیشتر پلاکت‌ها می‌شود.

ترومبین نه تنها برای تبدیل فیبرینوژن به فیبرین عمل می کند، بلکه فاکتورهای VIII و V و پروتئین C بازدارنده آنها را (در حضور ترومبومودولین) فعال می کند. با فعال کردن فاکتور سیزدهم، پیوندهای کووالانسی تشکیل می‌شوند که پلیمرهای فیبرین را که از مونومرهای فعال تشکیل می‌شوند، به هم متصل می‌کنند. این امر شبکه فیبرین را تثبیت می کند.

آبشار انعقادی با فعال شدن مداوم FVIII و FIX در حالت پروترومبوتیک حفظ می شود تا کمپلکس تناز (Tenase complex) را تشکیل دهد تا زمانی که توسط مسیرهای ضد انعقاد تنظیم شود.

طرح انعقاد مبتنی بر سلول

یک مدل جدیدتر از مکانیسم انعقاد، ترکیب پیچیده ای از رویدادهای سلولی و بیوشیمیایی را که در طول فرآیند انعقاد در داخل بدن رخ می دهد، توضیح می دهد. همراه با پروتئین های پلاسما پیش انعقاد و ضد انعقاد، انعقاد فیزیولوژیک طبیعی به حضور دو نوع سلول برای تشکیل کمپلکس های انعقادی نیاز دارد: سلول هایی که فاکتور بافتی (معمولاً خارج عروقی) را بیان می کنند و پلاکت ها.

فرآیند انعقاد در دو مرحله انجام می شود. اول مرحله شروع است که در سلول های بیان کننده فاکتور بافتی رخ می دهد. به دنبال آن مرحله تکثیر روی پلاکت های فعال اتفاق می افتد. مرحله شروع، با واسطه قرار گرفتن در معرض فاکتور بافتی، از طریق مسیر کلاسیک بیرونی پیش می رود و در حدود 5 درصد از تولید ترومبین کمک می کند. تولید تقویت شده ترومبین از طریق مسیر کلاسیک ذاتی در مرحله انتشار رخ می دهد. حدود 95 درصد از ترومبین تولید شده در این مرحله دوم خواهد بود.

فیبرینولیز

در نهایت، لخته های خون با فرآیندی به نام فیبرینولیز دوباره سازماندهی و جذب می شوند. آنزیم اصلی مسئول این فرآیند پلاسمین است که توسط فعال کننده های پلاسمین و مهارکننده های پلاسمین تنظیم می شود.

نقش در سیستم ایمنی

سیستم انعقادی با سیستم ایمنی همپوشانی دارد. انعقاد می تواند به طور فیزیکی میکروب های مهاجم را در لخته های خون به دام بیندازد. همچنین، برخی از محصولات سیستم انعقادی می توانند با توانایی خود در افزایش نفوذپذیری عروقی به سیستم ایمنی ذاتی کمک کنند و به عنوان عوامل کموتاکتیک برای سلول های فاگوسیتیک عمل کنند. علاوه بر این، برخی از محصولات سیستم انعقادی مستقیماً ضد میکروبی هستند. به عنوان مثال، بتا لیزین، اسید آمینه ای که توسط پلاکت ها در طول انعقاد تولید می شود، می تواند با عمل به عنوان یک شوینده کاتیونی باعث لیز بسیاری از باکتری های گرم مثبت شود. بسیاری از پروتئین های فاز حاد التهاب در سیستم انعقادی نقش دارند. علاوه بر این، باکتری های بیماری زا ممکن است عواملی ترشح کنند که سیستم انعقادی را تغییر می دهند، به عنوان مثال. کواگولاز و استرپتوکیناز.

ایمونوهموستاز ادغام فعال شدن سیستم ایمنی در تشکیل لخته سازگار است. ایمونوترومبوز نتیجه پاتولوژیک تداخل بین ایمنی، التهاب و انعقاد است. واسطه‌های این فرآیند شامل الگوهای مولکولی مرتبط با آسیب و الگوهای مولکولی مرتبط با پاتوژن هستند که توسط گیرنده‌های شبه تلفات شناسایی می‌شوند و پاسخ‌های پیش‌انعقادی و پیش‌التهابی مانند تشکیل تله‌های خارج سلولی نوتروفیل را تحریک می‌کنند.

کوفاکتورها

مواد مختلفی برای عملکرد مناسب آبشار انعقادی مورد نیاز است:

کلسیم و فسفولیپیدها

کلسیم و فسفولیپیدها (مواد تشکیل دهنده غشای پلاکتی) برای عملکرد کمپلکس های تناز و پروترومبیناز مورد نیاز هستند. کلسیم واسطه اتصال کمپلکس ها از طریق باقی مانده های گاما کربوکسی انتهایی فاکتور Xa و فاکتور IXa به سطوح فسفولیپید بیان شده توسط پلاکت ها و همچنین میکروذرات پیش انعقاد یا میکرووزیکول های خارج شده از آنها می شود. کلسیم در سایر نقاط آبشار انعقادی نیز مورد نیاز است. یون‌های کلسیم نقش عمده‌ای در تنظیم آبشار انعقادی دارند که در حفظ هموستاز بسیار مهم است. به غیر از فعال شدن پلاکت، یون های کلسیم مسئول فعال شدن کامل چندین فاکتور انعقادی از جمله فاکتور سیزدهم انعقاد هستند.

ویتامین K

ویتامین K یک عامل ضروری برای گاما گلوتامیل کربوکسیلاز کبدی است که یک گروه کربوکسیل را به باقی مانده های اسید گلوتامیک بر روی فاکتورهای II، VII، IX و X، و همچنین پروتئین S، پروتئین C و پروتئین Z اضافه می کند. با افزودن گاما کربوکسیل. گروه به گلوتامات باقی مانده بر روی فاکتورهای انعقادی نابالغ، ویتامین K خود اکسیده می شود. آنزیم دیگر، ویتامین K اپوکسید ردوکتاز (VKORC)، ویتامین K را به شکل فعال خود کاهش می دهد. ویتامین K اپوکسید ردوکتاز به عنوان هدف داروهای ضد انعقاد وارفارین و کومارین‌های مرتبط مانند آسنوکومارول، فن پروکومون و دیکومارول از نظر فارماکولوژیکی مهم است. این داروها با مسدود کردن VKORC، کمبود ویتامین K کاهش یافته را ایجاد می‌کنند و در نتیجه بلوغ فاکتورهای لخته‌کننده را مهار می‌کنند. کمبود ویتامین K به دلایل دیگر (مانند سوء جذب) یا اختلال در متابولیسم ویتامین K در بیماری (مثلاً در نارسایی کبد) منجر به تشکیل PIVKAs (پروتئین های تشکیل شده در غیاب ویتامین K) می شود که به طور جزئی یا کامل غیر گاما کربوکسیله می شوند. ، بر توانایی عوامل انعقادی برای اتصال به فسفولیپید تأثیر می گذارد.

تنظیم کننده ها

مکانیسم‌های متعددی فعال شدن پلاکت و آبشار انعقادی را کنترل می‌کنند. ناهنجاری ها می توانند منجر به افزایش تمایل به ترومبوز شوند:

پروتئین C و پروتئین S

پروتئین C یک ضد انعقاد فیزیولوژیکی اصلی است. این یک آنزیم سرین پروتئاز وابسته به ویتامین K است که توسط ترومبین به پروتئین فعال C (APC) فعال می شود. پروتئین C در دنباله ای فعال می شود که با اتصال پروتئین C و ترومبین به ترومبومودولین پروتئین سطح سلول شروع می شود. ترومبومودولین این پروتئین ها را به گونه ای متصل می کند که پروتئین C را فعال می کند. شکل فعال شده، همراه با پروتئین S و یک فسفولیپید به عنوان کوفاکتور، FVa و FVIIIa را تجزیه می کند. کمبود کمی یا کیفی هر دو (پروتئین C یا پروتئین S) ممکن است منجر به ترومبوفیلی (تمایل به ایجاد ترومبوز) شود. اختلال در عملکرد پروتئین C (مقاومت به پروتئین C فعال)، به عنوان مثال با داشتن نوع "Leiden" فاکتور V یا سطوح بالای FVIII، همچنین ممکن است منجر به گرایش ترومبوتیک شود.

آنتی ترومبین

آنتی ترومبین یک مهارکننده پروتئاز سرین (سرپین) است که پروتئازهای سرین را تجزیه می کند: ترومبین، FIXa، FXa، FXIa و FXIIa. به طور مداوم فعال است، اما چسبندگی آن به این عوامل با حضور هپاران سولفات (یک گلیکوزآمینوگلیکان) یا تجویز هپارین ها افزایش می یابد (هپارینوئیدهای مختلف تمایل به FXa، ترومبین یا هر دو را افزایش می دهند). کمبود کمی یا کیفی آنتی ترومبین (ذاتی یا اکتسابی، به عنوان مثال، در پروتئینوری) منجر به ترومبوفیلی می شود.

مهارکننده مسیر فاکتور بافتی (TFPI)

مهارکننده مسیر فاکتور بافتی (TFPI) عمل فاکتور بافتی (TF) را محدود می کند. همچنین از فعال شدن بیش از حد FVII و FX با واسطه TF جلوگیری می کند.

پلاسمین

پلاسمین از طریق برش پروتئولیتیک پلاسمینوژن، پروتئین پلاسما که در کبد سنتز می شود، تولید می شود. این برش توسط فعال کننده پلاسمینوژن بافتی (t-PA) کاتالیز می شود که توسط اندوتلیوم سنتز و ترشح می شود. پلاسمین به صورت پروتئولیتیک فیبرین را به محصولات تجزیه فیبرین می شکافد که از تشکیل بیش از حد فیبرین جلوگیری می کند.[نیازمند منبع]

پروستاسیکلین

پروستاسیکلین (PGI2) توسط اندوتلیوم آزاد می شود و گیرنده های مرتبط با پروتئین Gs پلاکتی را فعال می کند. این به نوبه خود، آدنیلیل سیکلاز را فعال می کند که cAMP را سنتز می کند. cAMP با کاهش سطوح سیتوزولی کلسیم، از فعال شدن پلاکت ها جلوگیری می کند و با انجام این کار، از آزاد شدن گرانول هایی که منجر به فعال شدن پلاکت های اضافی و آبشار انعقادی می شود، جلوگیری می کند.

ارزیابی پزشکی

آزمایش‌های پزشکی متعددی برای ارزیابی عملکرد سیستم انعقادی استفاده می‌شود:

معمول: aPTT، PT (همچنین برای تعیین INR استفاده می شود)، آزمایش فیبرینوژن (اغلب توسط سنجش فیبرینوژن Clauss)، تعداد پلاکت، آزمایش عملکرد پلاکت (اغلب توسط PFA-100)، تست ترومبودینامیک.

سایر موارد: TCT، زمان خونریزی، آزمایش اختلاط (اینکه آیا ناهنجاری در صورت مخلوط شدن پلاسمای بیمار با پلاسمای طبیعی اصلاح می‌شود)، سنجش فاکتور انعقادی، آنتی‌بادی‌های آنتی فسفولیپید، D-dimer، آزمایش‌های ژنتیکی (مانند فاکتور V لیدن، جهش پروترومبین G20210A)، رقیق زمان زهر افعی راسل (dRVVT)، آزمایش‌های متفرقه عملکرد پلاکت، ترومبوالاستوگرافی (TEG یا Sonoclot)، زمان لیز اوگلوبولین (ELT).

مسیر فعال‌سازی تماسی (ذاتی) با فعال‌سازی سیستم فعال‌سازی تماس آغاز می‌شود و می‌توان آن را با آزمایش زمان ترومبوپلاستین جزئی فعال شده (aPTT) اندازه‌گیری کرد.

 

مسیر فاکتور بافتی (خارجی) با آزادسازی فاکتور بافتی (یک لیپوپروتئین سلولی خاص) آغاز می‌شود و می‌توان آن را با آزمایش زمان پروترومبین (PT) اندازه‌گیری کرد. نتایج PT اغلب به عنوان نسبت (مقدار INR) برای نظارت بر دوز ضد انعقاد خوراکی مانند وارفارین گزارش می شود.

غربالگری کمی و کیفی فیبرینوژن با زمان لخته شدن ترومبین (TCT) اندازه گیری می شود. اندازه گیری مقدار دقیق فیبرینوژن موجود در خون عموماً با استفاده از سنجش فیبرینوژن Clauss انجام می شود. بسیاری از آنالایزرها قادر به اندازه گیری سطح "فیبرینوژن مشتق شده" از نمودار لخته شدن زمان پروترومبین هستند.

اگر یک فاکتور انعقادی بخشی از مسیر فعال سازی تماس یا فاکتور بافتی باشد، کمبود آن عامل تنها بر یکی از آزمایش ها تأثیر می گذارد: بنابراین هموفیلی A، کمبود فاکتور VIII، که بخشی از مسیر فعال سازی تماس است، منجر به تست aPTT به طور غیر طبیعی طولانی اما یک تست PT طبیعی است. کمبود فاکتورهای مسیر مشترک پروترومبین، فیبرینوژن، FX و FV هر دو aPTT و PT را طولانی می کند. اگر یک PT یا aPTT غیر طبیعی وجود داشته باشد، آزمایش اضافی برای تعیین اینکه کدام عامل (در صورت وجود) به عنوان غلظت های نابجا وجود دارد، انجام می شود. کمبود فیبرینوژن (کمی یا کیفی) باعث طولانی شدن PT، aPTT، زمان ترومبین و زمان رپتیلاز می شود.

نقش در بیماری

نقایص انعقادی بسته به ماهیت نقص ممکن است باعث خونریزی یا ترومبوز و گاهی اوقات هر دو شود.

اختلالات پلاکتی

اختلالات پلاکتی یا مادرزادی هستند یا اکتسابی. نمونه هایی از اختلالات پلاکتی مادرزادی عبارتند از: ترومباستنی گلانزمن، سندرم برنارد-سولیه (کمپلکس غیرطبیعی گلیکوپروتئین Ib-IX-V)، سندرم پلاکت خاکستری (کمبود گرانول آلفا)، و کمبود ذخیره سازی دلتا (کمبود گرانول های متراکم). اکثر آنها نادر هستند. مستعد خونریزی هستند. بیماری فون ویلبراند به دلیل کمبود یا عملکرد غیر طبیعی فاکتور فون ویلبراند است و منجر به یک الگوی خونریزی مشابه می شود. اشکال خفیف تر آن نسبتاً رایج است.

کاهش تعداد پلاکت ها (ترومبوسیتوپنی) به دلیل تولید ناکافی (به عنوان مثال، سندرم میلودیسپلاستیک یا سایر اختلالات مغز استخوان)، تخریب توسط سیستم ایمنی (پورپورای ترومبوسیتوپنیک ایمنی)، یا مصرف (به عنوان مثال، ترومبوتیک ترومبوسیتوپنیک، پارگی هیدروموتیکورمیک، هضم هضم هضم کننده ترومبوتیک، ترومبوسیتوپنیک ترومبوسیتوپنیک، هضم هضم اکستریمیک ترومبوتیک ترومبوسیتوپنیک ترومبوسیتوپنیک ترومبوزیتوپنیک، پورپورای ترومبوسیتوپنیک ایمنی بدن است). هموگلوبینوری، انعقاد داخل عروقی منتشر، ترومبوسیتوپنی ناشی از هپارین). افزایش تعداد پلاکت ها ترومبوسیتوز نامیده می شود که ممکن است منجر به تشکیل ترومبوآمبولی شود. با این حال، ترومبوسیتوز ممکن است با افزایش خطر ترومبوز یا خونریزی در بیماران مبتلا به نئوپلاسم میلوپرولیفراتیو همراه باشد.

اختلالات فاکتور انعقادی

شناخته شده ترین اختلالات فاکتور انعقادی هموفیلی هستند. سه شکل اصلی عبارتند از هموفیلی A (کمبود فاکتور VIII)، هموفیلی B (کمبود فاکتور IX یا "بیماری کریسمس") و هموفیلی C (کمبود فاکتور XI، تمایل به خونریزی خفیف).

 

بیماری فون ویلبراند (که بیشتر شبیه اختلال پلاکتی به جز در موارد شدید رفتار می کند)، شایع ترین اختلال خونریزی دهنده ارثی است و به عنوان اتوزومال مغلوب یا غالب ارثی شناخته می شود. در این بیماری نقص فاکتور فون ویلبراند (vWF) وجود دارد که واسطه اتصال گلیکوپروتئین Ib (GPIb) به کلاژن است. این اتصال به فعال شدن پلاکت ها و تشکیل هموستاز اولیه کمک می کند.

در نارسایی حاد یا مزمن کبد، تولید ناکافی فاکتورهای انعقادی وجود دارد که احتمالاً خطر خونریزی حین جراحی را افزایش می دهد.

ترومبوز توسعه پاتولوژیک لخته های خون است. این لخته‌ها ممکن است آزاد شوند و متحرک شوند و آمبولی ایجاد کنند یا به اندازه‌ای رشد کنند که عروقی که در آن ایجاد شده را مسدود کند. گفته می شود که آمبولی زمانی رخ می دهد که ترومبوز (لخته خون) به آمبولی متحرک تبدیل می شود و به قسمت دیگری از بدن مهاجرت می کند و در گردش خون اختلال ایجاد می کند و در نتیجه عملکرد اندام پایین دست انسداد را مختل می کند. این باعث ایسکمی می شود و اغلب منجر به نکروز ایسکمیک بافت می شود. بیشتر موارد ترومبوز وریدی به دلیل حالات اکتسابی (سن بالا، جراحی، سرطان، بی حرکتی) است. ترومبوز وریدی غیرقابل تحریک ممکن است به ترومبوفیلی های ارثی (مانند فاکتور V لیدن، کمبود آنتی ترومبین، و سایر کمبودها یا انواع ژنتیکی دیگر) مربوط باشد، به ویژه در بیماران جوان با سابقه خانوادگی ترومبوز. با این حال، رویدادهای ترومبوتیک زمانی که عوامل خطر اکتسابی روی حالت ارثی قرار می گیرند، محتمل تر هستند.

فارماکولوژی

پیش انعقادها

استفاده از مواد شیمیایی جاذب مانند زئولیت ها و سایر عوامل هموستاتیک نیز برای مهر و موم کردن سریع جراحات شدید (مانند خونریزی های تروماتیک ثانویه به زخم های گلوله) استفاده می شود. چسب ترومبین و فیبرین برای درمان خونریزی و ترومبوز آنوریسم به صورت جراحی استفاده می شود. اسپری هموستاتیک پودر TC-325 برای درمان خونریزی گوارشی استفاده می شود.

دسموپرسین برای بهبود عملکرد پلاکت ها با فعال کردن گیرنده 1A آرژنین وازوپرسین استفاده می شود.

کنسانتره های فاکتور انعقادی برای درمان هموفیلی، برای معکوس کردن اثرات داروهای ضد انعقاد و برای درمان خونریزی در افرادی که سنتز فاکتور انعقادی مختل شده یا مصرف آنها افزایش یافته است، استفاده می شود. کنسانتره کمپلکس پروترومبین، کرایو رسوبات و پلاسمای منجمد تازه معمولاً از محصولات فاکتور انعقادی استفاده می شود. فاکتور VII انسانی فعال نوترکیب گاهی اوقات در درمان خونریزی عمده استفاده می شود.

Tranexamic acid و aminocaproic acid فیبرینولیز را مهار می کنند و منجر به کاهش سرعت خونریزی می شوند. قبل از خروج، آپروتینین در برخی از انواع جراحی های بزرگ برای کاهش خطر خونریزی و نیاز به فرآورده های خونی استفاده می شد.

داروهای ضد انعقاد

داروهای ضد انعقاد و ضد پلاکت (با هم "ضد ترومبوتیک ها") از رایج ترین داروها هستند. عوامل ضد پلاکت عبارتند از: آسپرین، دی پیریدامول، تیکلوپیدین، کلوپیدوگرل، تیکاگرلور و پراسوگرل. مهارکننده های تزریقی گلیکوپروتئین IIb/IIIa در طی آنژیوپلاستی استفاده می شوند. از بین داروهای ضد انعقاد، وارفارین (و کومارین های مرتبط) و هپارین بیشترین استفاده را دارند. وارفارین بر فاکتورهای انعقادی وابسته به ویتامین K (II، VII، IX، X) و پروتئین C و پروتئین S تأثیر می‌گذارد، در حالی که هپارین و ترکیبات مرتبط، اثر آنتی‌ترومبین را بر ترومبین و فاکتور Xa افزایش می‌دهند. دسته جدیدی از داروها، مهارکننده های مستقیم ترومبین، در دست توسعه است. برخی از اعضا در حال حاضر در استفاده بالینی هستند (مانند لپیرودین، آرگاتروبان، بیوالیرودین و دابیگاتران). همچنین در استفاده بالینی دیگر ترکیبات مولکولی کوچکی وجود دارند که مستقیماً با عملکرد آنزیمی فاکتورهای انعقادی خاص (ضد انعقادهای خوراکی با اثر مستقیم: دابیگاتران، ریواروکسابان، آپیکسابان و ادوکسابان) تداخل دارند.

اکتشافات اولیه

نظریه های مربوط به انعقاد خون از دوران باستان وجود داشته است. فیزیولوژیست یوهانس مولر (1801-1858) فیبرین، ماده ترومبوز را توصیف کرد. بنابراین پیش ماده محلول آن، فیبرینوژن، توسط رودولف ویرچو (1821-1902) نامگذاری شد و توسط پروسپر سیلوین دنیس (1799-1863) از نظر شیمیایی جدا شد. الکساندر اشمیت پیشنهاد کرد که تبدیل فیبرینوژن به فیبرین نتیجه یک فرآیند آنزیمی است و آنزیم فرضی "ترومبین" و پیش ساز آن را "پرترومبین" نامگذاری کرد. آرتوس در سال 1890 کشف کرد که کلسیم در انعقاد ضروری است. پلاکت ها در سال 1865 شناسایی شدند و عملکرد آنها توسط جولیو بیزوزرو در سال 1882 مشخص شد.

این تئوری که ترومبین با حضور فاکتور بافتی تولید می شود توسط پل موراویتز در سال 1905 تثبیت شد. در این مرحله مشخص شد که ترومبوکیناز/ترومبوپلاستین (فاکتور III) توسط بافت‌های آسیب‌دیده آزاد می‌شود و با پروترومبین (II) واکنش می‌دهد، که همراه با کلسیم (IV)، ترومبین را تشکیل می‌دهد که فیبرینوژن را به فیبرین (I) تبدیل می‌کند.

عوامل انعقادی

باقیمانده عوامل بیوشیمیایی در فرآیند انعقاد تا حد زیادی در قرن بیستم کشف شد.

اولین سرنخ در مورد پیچیدگی واقعی سیستم انعقاد، کشف proaccelerin (در ابتدا و بعدها به نام فاکتور V) توسط پل اورن (1905-1990) در سال 1947 بود. او همچنین عملکرد آن را نسل accelerin (عامل VI) که بعداً مشخص شد که شکل فعال V (یا Va) است. از این رو، VI اکنون در حال استفاده فعال نیست.

فاکتور VII (همچنین به عنوان تسریع کننده تبدیل پروترومبین سرم یا پروکانورتین که توسط سولفات باریم رسوب می شود نیز شناخته می شود) در یک بیمار زن جوان در سال های 1949 و 1951 توسط گروه های مختلف کشف شد.

فاکتور VIII در هموفیلی A که از نظر بالینی شناخته شده اما از نظر علت گریزان است، کمبود دارد. در دهه 1950 شناسایی شد و به دلیل توانایی آن در اصلاح هموفیلی A، گلوبولین آنتی هموفیلیک نامیده می شود.

فاکتور IX در سال 1952 در یک بیمار جوان مبتلا به هموفیلی B) کشف شد. کمبود او توسط دکتر رزماری بیگز و پروفسور R.G. مک فارلین در آکسفورد، انگلستان. از این رو، این عامل، عامل کریسمس نامیده می شود.

فاکتور Hageman که اکنون به عنوان فاکتور XII شناخته می شود، در سال 1955 در یک بیمار بدون علامت با زمان خونریزی طولانی به نام جان هاگمن شناسایی شد. فاکتور X یا فاکتور استوارت پروور در سال 1956 دنبال شد. این پروتئین در خانم آدری پروور از لندن که تمایل به خونریزی مادام العمر داشت، شناسایی شد. در سال 1957، یک گروه آمریکایی همین عامل را در آقای روفوس استوارت شناسایی کردند. عوامل XI و XIII به ترتیب در سال 1953 و 1961 شناسایی شدند.

گونه های دیگر

همه پستانداران دارای فرآیند انعقاد خون بسیار نزدیک هستند که از فرآیند ترکیبی پروتئاز سلولی و سرین استفاده می کنند. حیوان غیر پستانداری که از پروتئازهای سرین برای انعقاد خون استفاده می کند، خرچنگ نعل اسبی است. خرچنگ نعل اسبی که پیوند نزدیک بین انعقاد و التهاب را نشان می دهد، یک پاسخ بدوی به آسیب دارد که توسط سلول هایی به نام آمیبوسیت ها (یا هموسیت ها) انجام می شود که هم عملکردهای هموستاتیک و ایمنی را انجام می دهند.